Спираприл и АГ у больных с сахарным диабетом

Одной из наиболее острых проблем современного здравоохранения в мире является эпидемиологический рост заболеваемости сахарным диабетом. Согласно статистическим данным ВООЗ, в 2001 г. в мире зарегистрировано 154 млн больных с сахарным диабетом (СД), из которых 55 млн проживают в экономически развитых странах и 99 млн в развивающихся. Каждые 10–15 лет количество больных с СД во всех странах увеличивается в 2 раза и по прогнозам ученых к 2010 г. будет составлять 220 млн. В Украине также отмечается постоянный рост заболеваемости СД, который охватывает практически все возрастные группы населения, включая детей и подростков. В стране официально зарегистрировано около 1 млн больных с СД 1-го и 2-го типа, однако эндокринологи считают, что реальная цифра заболеваемости в 2–2,5 раза выше указанной. СД является независимым фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, и его медико-социальная значимость состоит в том, что он приводит к ранней инвалидности и летальности. Большинство больных (85–90 %) страдают СД 2-го типа. Среди них, по данным многочисленных исследований, у 50–70 % пациентов выявляют артериальную гипертензию – важный фактор риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений, поскольку в сочетании с гормональными и метаболическими нарушениями ускоряет развитие атеросклероза венечных и мозговых сосудов. В крупных эпидемиологических исследованиях показано, что заболеваемость инфарктом миокарда и церебральным инсультом в 2–3 раза выше у больных с СД, а смертность от коронарной патологии увеличивается в 4 раза, от инсульта – в 3–4 раза по сравнению с аналогичными показателями в общей популяции. Выявлено (исследование UKPDS), что возрастание систолического артериального давления (АД) на 10 мм рт. ст. приводит к увеличению частоты развития сердечно-сосудистых осложнений на 15 %. По данным исследования EURODIAB, у пациентов молодого возраста, страдающих СД 1-го типа, частота артериальной гипертензии, приводящей к формированию микрососудистых осложнений – нефро- и ретинопатий, составляет 24 %. Больные с СД 2-го типа, согласно рекомендациям ВООЗ и Международного общества гипертензии, относятся к группе высокого риска и подлежат немедленному назначению медикаментозной терапии. Цель лечения таких больных – отсрочить период развития сердечно-сосудистых осложнений, снизить частоту их возникновения, а также общий риск смерти для обеспечения увеличения продолжительности жизни и улучшения ее качества. Лечение предусматривает устранение обратимых факторов риска (курение, ожирение, нарушение липидного обмена, микро-, макроальбуминурия), а также проведение агрессивной терапии артериальной гипертензии (снижение АД до целевых уровня 130/80 мм рт. ст., а при наличии протеинурии более 1 г/сут – до 125/75 мм рт. ст.). Антигипертензивную терапию у больных с СД 2-го типа следует начинать при АД 140/90 мм рт. ст. [6, 7]. Рандомизированными исследованиями установлено, что уменьшение систолического АД на 10–12 мм рт. ст. и диастолического – на 5–6 мм рт. ст. снижает риск развития инфаркта миокарда на 14 %, инсульта – на 40 % и всех сердечно-сосудистых осложнений – на 33 %. В исследовании НОТ показано, что снижение диастолического АД на 4 мм рт. ст. (с 85 до 81 мм рт. ст.) приводило к снижению общего риска сердечно-сосудистых катастроф на 50 %. При выборе антигипертензивной терапии у больных с СД необходимо предусматривать возможность достижения гипотензивного и нефропротекторного эффекта, а также наличие метаболической нейтральности препаратов  Осуществление указанных требований возможно при надежном круглосуточном регулировании АД, для чего может возникнуть потребность в использовании комбинаций препаратов различных групп, так как монотерапия не всегда обеспечивает нормализацию АД. Препаратами выбора для лечения больных с СД и артериальной гипертензией являются диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты кальция, поскольку эти группы препаратов позволяют улучшить выживаемость больных [2, 6, 7]. Приоритет в лечении артериальной гипертензии у больных с СД по данным многочисленных исследований принадлежит ингибиторам АПФ, что обусловлено способностью этих препаратов не только регулировать АД на протяжении суток при их одноразовом приеме, но и защищать органы-мишени. Препятствуя переходу ангиотензина І в ангиотензин ІІ в плазме и тканях, эти препараты инициируют целый спектр фармакодинамических эффектов, важнейшими из которых являются сосудистая дилатация, повышение диуреза, обратное развитие или замедление процессов ремоделирования сердца и сосудов [1, 4, 5]. Кардиопротекторное действие ингибиторов АПФ обусловлено их способностью снижать массу гипертрофированного миокарда левого желудочка; нефропротекторное – способностью снижать внутриклубочковое давление и оказывать антипротеинурическое действие; вазопротекторное – улучшать эластические характеристики крупных артерий и эндотелиальную функцию сосудов [3, 8, 9, 14]. Препараты данного класса уменьшают активность симпатической нервной системы, оказывают антипролиферативный и антиатерогенные эффекты. Подавляя киназу ІІ, они тормозят распад брадикинина, который является стимулятором высвобождения эндотелийзависимых факторов релаксации сосудов – оксида азота и простациклина. Эффективность использования ингибиторов АПФ у больных с СД в сочетании с артериальной гипертензией доказана в исследованиях НОРЕ и MIKRO-HOPE [11], в которых наблюдались 3577 больных с СД 2-го типа, принимавших на протяжении 4,5 года рамиприл. Применение указанного препарата приводило к снижению на 25 % частоты развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти. В рандомизированных исследованиях АВСД и FАСЕТ доказана эффективность использования эналаприла и фозиноприла у больных с СД и артериальной гипертензией в достижении целевого АД и снижении частоты фатального и нефатального инфаркта миокарда, а также показано их преимущество перед антагонистами кальция [13, 16]. Ингибиторы АПФ отличаются по типу связывания с ферментом АПФ, степени липофильности, длительности действия, путям элиминации или экскреции. Выделяют три подгрупы ингибиторов АПФ в зависимости от характера группы (сульфгидрильная, карбоксильная, фосфонильная), через которую происходит связывание с активным центром АПФ. В настоящее время существует более тридцати оригинальных ингибиторов АПФ и их генериков, совершенствование которых происходило по пути создания ингибитора с большей специфичностью к тканевым АПФ. Высокой степенью сродства к соответствующему рецептору обладает спираприл. Спираприл относится по классификации Opie к группе препаратов ІІВ класса ингибиторов АПФ, жирорастворимый, содержит карбоксильную группу, быстро гидрализуется в активный диацид спираприлат, который является активным веществом, имеет двойной путь элиминации (печень/почки) и самый длительный период полувыведения (около 40 ч) без риска кумуляции. Максимальный терапевтический эффект развивается через 6 ч после его приема и сохраняется в течение суток. Тестирование эффективности различных доз препаратов (от 3 до 24 мг/сут) показало, что оптимальной является доза 6 мг/сут, и ее дальнейшее увеличение не приводит к существенному антигипертензивному эффекту, но увеличивает побочные эффекты [14]. Препарат отличается высокой приверженностью пациентов к лечению, обусловленной высокой эффективностью, небольшим количеством побочных эффектов, удобством приема и доступностью по цене. Многочисленными многоцентровыми исследованиями доказана достаточная способность спираприла контролировать АД у разных категорий больных с артериальной гипертензией, в том числе и у больных с СД, а также его органопротекторная эффективность и метаболическая нейтральность [4, 10, 12, 15]. Подтверждено влияние спираприла на регресс гипертрофии левого желудочка – способность улучшать функцию почек и снижать уровень фибриногена плазмы [10]. Целью исследования являлось изучение клинической эффективности спираприла у больных с артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа без нарушения функции почек.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 45 больных (35 женщин и 10 мужчин) с СД 2-го типа, у которых выявляли артериальную гипертензию 2-й степени и высокий общий сердечно-сосудистый риск. Раннее назначаемое лечение этим больным было не достаточно эффективным, так как не приводило к достижению целевого уровня АД. Больные обследовались при их поступлении в стационар или при амбулаторном посещении, а также через 2 и 4 нед после назначения лечения и повторных амбулаторных визитах. Возраст больных составлял в среднем (62,4±3,8) года, длительность артериальной гипертензии – (9,2±1,4) года, продолжительность СД – (10,0±1,2) года, индекс массы тела – 30–35 кг/м2. Все больные получали гипогликемизирующие препараты: инсулин – 10 больных, сульфаниламидные препараты – 25, комбинированную терапию – 10. Спираприл (квадроприл, «АWD.pharmа», Германия) назначался в качестве монотерапии 20 больным (1-я группа). Фиксированная доза препарата составляла 6 мг/сут однократно в утренние часы. Учитывая доказанное преимущество комбинированной лекарственной терапии (UKPDS, 17) в лечении артериальной гипертензии, остальным больным назначалась комбинированная терапия. Так, 2-ю группу составили 15 пациентов, у которых использовался спираприл в той же дозировке, но в комбинации с блокатором кальциевых каналов амлодипином (в дозе 5 мг/сут), который также является метаболически нейтральным, как и спираприл. У больных с СД в сочетании с ишемической болезнью сердца (3-я группа, n=10) применялась комбинация спираприла с b-адреноблокатором метопрололом (в дозе 25 мг 2 раза в сутки). Больные 1-й и 2-й групп ранее принимали другие ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл), но целевой уровень АД у них не был достигнут. Пациенты 3-й группы до участия в исследовании ингибиторы АПФ не получали. Больным сформированных групп в дни контрольного исследования через 2 и 4 нед после начала лечения проведено трехкратное измерение АД и частоты сокращений сердца (ЧСС) в 8.00, 14.00 и 22.00, а также исследовали динамику уровней креатинина, холестерина и глюкозы крови.

Результаты и их обсуждение

Уже через 2 нед после начала лечения отчетливо снизились уровни систолического и диастолического АД у больных всех групп (соответственно по группам: систолическое АД – на 12, 20 и 16 мм рт. ст., диастолическое АД – на 10, 12 и 6 мм рт. ст.), при этом наибольшее снижение систолического АД было зафиксировано у больных 2-й группы (табл. 1–3). Это подтверждает опубликованные ранее данные о том, что комбинированная терапия антагонистами кальция и ингибиторами АПФ позволяет лучше контролировать АД, а также снижать протеинурию.

Через 4 нед терапии снижение АД продолжало нарастать: систолическое АД снижалось соответственно на 20; 28 и 30 мм рт. ст., диастолическое – на 13; 14, 16 мм рт. ст. Целевой уровень систолического АД был достигнут у 52; 68 и 71 % больных, диастолического – 62; 78 и 71 % соответственно в 1-й, 2-й и 3-й группах обследованных. Следует отметить, что меньшее снижение АД у больных с СД и артериальной гипертензией наблюдалось при монотерапии спираприлом, что может быть связано, с одной стороны, с коротким периодом наблюдения, когда еще максимальный эффект препарата не проявился, а с другой – указывает на необходимость использования комбинированной терапии у пациентов с умеренной АГ, для достижения более быстрого эффекта. Наблюдение в динамике и измерение АД в утренние часы показало его снижение у большинства больных всех групп (соответственно у 66; 68 и 70 %), что является благоприятным фактором, так как подъем АД в утренние часы повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. При анализе показателей липидного обмена установлено, что в процессе лечения ингибитором АПФ спираприлом, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с амлодипином или метопрололом наблюдалось снижение уровня холестерина у пациентов всех групп в среднем на 0,5 ммоль/л. Однако эти различия по сравнению с исходными величинами не достигли уровня статистической достоверности, что соответствует данным литературы. Уровень показателя выделительной функции почек – креатинина – также существенно не изменялся в течение 4 нед наблюдения. Содержание глюкозы крови снижалось, что связано, скорее, с коррекцией сахароснижающей терапии, а не с действием антигипертензивных препаратов. Следует отметить хорошую переносимость использованных препаратов. Прием спираприла был отменен только у одного больного 1-й группы из-за возникновения сухого кашля. Таким образом, использование спираприла в лечении артериальной гипертензии 2-й степени у больных с СД 2-го типа с высоким общим сердечно-сосудистым риском является эффективным, а комбинация данного ингибитора АПФ с препаратами других групп усиливает его антигипертензивный эффект.

Выводы

1. Использование спираприла, в качестве монотерапии и в комбинации с амлодипином или метопрололом, в лечении пациентов с артериальной гипертензией 2-й степени и сахарным диабетом, с высоким общим сердечно-сосудистым риском приводило к значимому снижению артериального давления на протяжении 4 нед наблюдения.

2. Регулярное применение указанных препаратов способствовало снижению утреннего артериального давления и достижению его целевых уровней – 130/80 мм рт. ст. у большинства больных с сахарным диабетом 2-го типа, что было связано с высокой приверженностью пациентов к назначенной терапии.

3. Применение спираприла как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими группами препаратов достоверно не влияло на уровень холестерина и креатинина, в то время как уровень глюкозы в сыворотке крови статистически значимо снижался.

Литература

1. Беркович О.А., Рябова Т.С., Баженова Е.А. и др. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квадроприла на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца с различными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента // Междунар. мед. журн. – 2003. – Т. 6. – № 2. – С. 152-154. 2. Исмаилов С.И., Яфосов К.М., Сиражеддинова Н.З. Терапия артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. – 2003. – Т. 49. – № 2. – С. 17-21. 3. Карпов Ю.А., Деев А.Д. Российское исследование эффективности и переносимости Квадроприла у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (Квадрига – Квадроприл и Гипертония Артериальная) // Сердце. – 2002. – № 2 (3). – С. 4-8. 4. Леонова М.В., Демидова М.А., Тарасов А.В., Белоусов Ю.Б. Гипотензивная, органопротективная и метаболическая эффективность спираприла у больных артериальной гипертензией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2005. – № 2. – С. 4-8. 5. Маколкин В.И. Новые возможности лечения сердечно-сосудистых заболеваний ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2005. – № 4 (5). – С. 66-70. 6. Пасечко Н.В., Тон Тхі Мі Нгок, Мазур Л.П. та ін. Порівняльна ефективність різних груп гіпотензивних препаратів у хворих на цукровий діабет, ускладнений початковою нефропатією // Межд. эндокрин. журн. – 2005. – № 2. – С. 17-21. 7. Рекомендации 2003 года по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии (Европейское общество гипертензии и Европейское общество кардиологов). 8. Сіренко Ю.М., Радченко Г.Д. Роль інгібіторів ангіотензінперетворючого ферменту в сучасному лікуванні хворих з артеріальною гіпертензією // Укр. кардіол. журн. – 2004. – Додаток 2. – С. 3-9. 9. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д. Артериальная гипертония в России: Исследование «Пролог» как способ доказательства возможностей современной терапии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2005. – № 1. – С. 1-4. 10. Якусевич И.И. Новый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента спираприл: клинические исследования // Практикующий врач. – 2001. – 20/12. – С. 56-58. 11. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICROHOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators // Lancet. – 2000. – Vol. 365. – P. 253-259. 12. Elliott H.L. The ACE inhibitor spirapril in chronic renal failure, hypertension and diabetic nephropathy // Ter. Arkh. – 2000. – Vol. 72, № 10. – P. 78-82. 13. Estacio R.O., Jeffers B.W., Yiatt W.R. et al. The effect of nisoldipine as enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non insulin dependent diabetes and hypertension // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 338. – P. 645-652. 14. Haas M., Leco-Mohr Z. Esler C. // Amer J. Kidney Dis. – 2002. – Vol. 40, № 3. – P. 458-463. 15. Jardine A.G., Elliott H.L. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1999. – Vol. 34 (Suppl. 1). – P. 31-34. 16. Tata P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcomes results of the Fosinopril vеrsus Amlodipine Cardiovascular Event Trial (FACET) in patients hypertension and NDDM // Diabetes Care. – 1998. – Vol. 21. – P. 597-603. 17. UK Prospective Diabetes Study Group / Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type 2 diabetes UKPDS 38 // Brit. Med. J. – 1998. – Vol. 317. – P. 703-713.